En 1936, Boyd élit domicile à Memphis, où il joue de la guitare et du piano dans son groupe, les Dixie Rhythm Boys. Il suit ensuite la grande migration afro-américaine vers le nord et les usines de Chicago, en 1941. Durant les années 1940 il joue en compagnie de Memphis Slim (son demi-frère), Muddy Waters (son cousin) et Sonny Boy Williamson II.

En 1947,Il décide de produire ses propres enregistrements, et apporte deux démos à Joe Brown de J.O.B. Records, qui accepte de réenregistrer les morceaux. En mai 1952, il enregistre « Five Long Years », qui devient un énorme succès. Il signe avec Parrot Records, qui vend ensuite son contrat à Chess Records. En 1953, Boyd a deux autres succès pour Chess, « 24 Hours » et « Third Degree » (co-écrit par Willie Dixon).

Il a ensuite enregistré pour une série de petits labels dans les années 1950, mais un accident de voiture en 1957, dans lequel il a été blessé, a mis sa carrière en suspens pendant un certain temps. Eddie Boyd a fait une tournée en Europe avec le groupe de Buddy Guy en 1965 dans le cadre de l’American Folk Blues Festival. Il a ensuite tourné et enregistré avec Fleetwood Mac et John Mayall & the Bluesbreakers.

Mécontent de la discrimination raciale qui sévit aux États-Unis, Eddie Boyd s’installe en Belgique, où il enregistre avec le groupe néerlandais Cuby and the Blizzards. En 1970, il déménage à Helsinki, en Finlande, où il continue à se produire et enregistre dix disques de blues, le premier étant Praise to Helsinki (1970). Il épouse Leila en 1977.

Eddie Boyd meurt en 1994 à Helsinki. Quelques mois plus tard, Eric Clapton sort l’album de blues « From the Cradle », qui figure au sommet des ventes et qui comprend des interprétations des « Five Long Years » et « Third Degree » de Boyd.

Le 25 juin 2019, le New York Times Magazine a cité Eddie Boyd parmi les centaines d’artistes dont les enregistrements originaux auraient été détruits lors de l’incendie d’Universal en 2008.